2025-06-06 | 科研部 南科大龚欣团队揭示真菌鞘脂合成关键酶的结构及抗真菌药物作用机制

近日，南方科技大学生命科学学院化学生物学系副教授龚欣团队在国际权威期刊Nature Communications在线发表了题为"Mechanisms of aureobasidin A inhibition and drug resistance in a fungal IPC synthase complex"的研究论文。该研究首次解析了真菌肌醇磷酸神经酰胺(IPC)合成酶复合物与抑制剂AureobasidinA(AbA)结合的高分辨率冷冻电镜结构，阐明了其抑制机制及耐药性产生的分子基础，为开发新一代抗真菌药物提供了重要理论依据。

真菌感染是全球重大公共卫生问题，每年导致超过10亿人感染和160多万人死亡。目前临床治疗抗真菌感染的药物种类有限，且面临日益严峻的耐药性问题。IPC合成酶是真菌特有的鞘脂合成关键酶，它由催化亚基Aur1与调控亚基Kei1组成，催化磷脂酰肌醇向神经酰胺的转移反应，生成的IPC及后续衍生物参与调控真菌生长和毒力发挥。由于IPC合成酶在哺乳动物中并不存在，因此被认为是极具潜力的抗真菌靶点。天然环肽抗生素AbA能高效抑制IPC合成酶，但其具体作用机制和产生耐药性的原因尚未明确。

图1. 酵母IPC合成酶复合物结合抑制剂AbA的三维结构

在本研究中，研究人员通过体外重组表达和纯化的方法获得了酵母IPC合成酶复合物，并成功解析了IPC合成酶与AbA结合的3.17Å冷冻电镜结构，随后通过体外生化活性体系验证了抑制剂结合的具体机制。三维结构显示酵母IPC合成酶在Aur1-Kei1二聚体复合物的基础上进一步通过Aur1二聚化形成了2:2形式的四聚体复合物，每个Aur1催化亚基中心结合一个AbA分子（图1）。调控亚基Kei1虽不直接参与催化，但对复合物的正确组装和功能维持至关重要。

图2. 天然环肽抗生素AbA对IPC合成酶的抑制机制以及耐药机制

该研究发现AbA通过占据Aur1催化中心的底物结合通道，直接阻断底物磷脂酰肌醇（PI）和神经酰胺的进入，从而抑制IPC合成酶活性（如图2左侧示意图所示）。进一步结合真菌Aur1蛋白的序列保守性分析发现，位于Aur1亚基上的AbA结合位点在病原真菌中高度保守，这与AbA表现出的广谱抗真菌特性是一致的。通过对目前发现的AbA耐药性突变位点的分析发现，这些突变位点主要集中在AbA结合口袋周围。进一步的结构分析和生化实验表明，耐药性突变是通过削弱AbA与酶的结合而导致的（如图2右侧示意图所示）。综上所述，该研究不仅首次揭示了IPC合成酶的三维结构和工作机制，天然环肽抗生素AbA的抑制机制以及耐药机制，还为优化AbA衍生物以提高抗真菌效力或规避耐药性奠定了基础。未来，基于此结构的药物设计将有望推动新型抗真菌药物的开发。

南科大生命科学学院化学生物学系2024级博士研究生吴欣悦为本论文的第一作者，龚欣与研究副教授谢田为本文的共同通讯作者，南科大为论文唯一单位。该工作得到了国家自然科学基金和深圳市科创委的资助。冷冻电镜数据收集和处理得到了南科大冷冻电镜中心的大力支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60423-y

供稿：生命科学学院

文字：吴欣悦、龚欣

通讯员：邹冬霞、罗舒文

主图：丘妍

编辑：任奕霏