2025-08-23 | 科研部 Cell | 南科大张明杰院士课题组揭示突触后致密区为玻璃态生物装配体

近日，南方科技大学生命科学学院张明杰院士课题组在国际学术顶刊 Cell 发表了题为“Shank3 oligomerization governs material properties of the postsynaptic density condensate and synaptic plasticity”的论文，首次阐明突触后致密区（postsynaptic density, PSD）凝聚体并非近液相，而是类似软玻璃（soft-glass like）的状态，具有近固相、无定形、多重亚稳态的特点。凝聚体的这种物态性质与其内部渗流分子网络的形成密切相关，打破 Shank3 蛋白的自我多聚会降低 PSD 渗流分子网络的稳定性，并导致 PSD 凝聚体由软玻璃向近液态转变，进而破坏神经突触的信号传导功能。

生物凝聚体（biological condensate）由生物大分子多价相互作用介导的相分离（phase separation）过程形成，亦被称为无膜细胞器（membraneless organelle）。无膜细胞器广泛存在，它们可以像传统的有膜细胞器一样将特定的分子集群区室化以使各种生命活动可以独立进行。从材料科学的角度，生物凝聚体是具有粘弹性（viscoelasticity）的软物质（soft matter），介于纯流体与纯固体之间。目前的生物凝聚体领域主要研究液-液相分离（liquid-liquid phase separation），即讨论具有良好流动性、近液态的生物凝聚体。

除了近液态的凝聚体之外，生命系统亦演化出另一类具有软玻璃（soft glass）性质、处于非平衡态的凝聚体来执行功能，参与到如雌性生殖系决定、胚胎发育、免疫反应、组织稳态等生物学过程中。玻璃态凝聚体同时具备稳定性与动态可塑性，在特定的信号调控下可以被调节甚至完全消散。另一类非常稳定的、不可逆的生物凝聚体（例如 α-synuclein、β-amyloid 等）是通过其核心蛋白的类朊病毒序列以交叉β折叠堆叠（cross-β stacking）形成淀粉样（amyloid-like）固体结构来组装的，这些凝聚体往往与一系列退行性疾病密切相关。那么生物体依赖何种机制可以驱动超稳定的凝聚体生成，同时保证凝聚体处于可逆、可调控的状态以避免形成病源性的聚合体？近固态凝聚体与近液态凝聚体是否可以互相转化，亦或有不可逾越的鸿沟？不同的凝聚体状态究竟对凝聚体的生物功能有着怎样的影响？

研究团队通过体外重构与活体分析系统揭示了 PSD 凝聚体的精细调控机制。在 PSD 的复杂分子网络中，支架蛋白 Shank 通过 SAM 结构域的强自我寡聚化能力，与上下游 SAPAP、Homer 蛋白形成特异性多价相互作用网络。实验显示：野生型 Shank3-WT 重构的 PSD 凝聚体呈现无定形凝胶状态，而 SAM 结构域突变体（Shank3-M1718A/E）因寡聚能力减弱则形成标准液滴；随时间推移，野生型凝聚体可从初始无定形态逐渐圆润化，证实其保留动态可塑性。原子力显微镜（AFM）检测进一步量化了物态差异——Shank3-WT 凝聚体的弹性模量显著高于突变体，且在力学弛豫响应中表现出长时程稳定反馈。值得注意的是，尽管 native PSD与重构凝聚体均呈现近固态稳定性，但其内部组分（包括Shank蛋白与谷氨酸受体AMPAR）仍保持低流动性，而弱寡聚突变体对应的凝聚体则表现出分子流动性升高。通过正交 SAM 结构域替换实验，研究团队确认 Shank3 寡聚化能力通过调控渗流网络稳定性，直接决定 PSD 凝聚体的材料力学特性与分子动态行为。

物态性质和单分子层面的行为改变必将影响其功能行使，那么两种凝聚体状态，近固相、低分子流动性与近液相、高分子流动性，哪一种状态对突触功能是有利的呢？电生理实验与小鼠模型表明，当 PSD 由内在的玻璃态转变为近液态时（即Shank3-M1718E），突触传递能力显著降低，长时程增强被阻断，且小鼠出现自闭症样行为。 SHANK 家族基因是已知的自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder）高风险基因，研究团队进一步验证了两个与自闭症相关的 Shank 蛋白的 SAM 结构域突变体，发现它们均显著降低 Shank 蛋白的寡聚化且导致重构的 PSD 凝聚体由玻璃态转为近液态。因此，玻璃态的 PSD 凝聚体对突触功能至关重要。和淀粉样沉淀完全不一样，玻璃态的凝聚体可逆、可调控，同时结构非常稳定，既能高效组装生物大分子机器又能显著抵抗外界干扰。基于此，研究团队创新性地提出了“介观尺度玻璃态生物装配体”（glassy biological assemblage）的概念。

本研究以 PSD 凝聚体为模型系统，揭示了一类具有生物学功能的玻璃态生物凝聚体及其形成机制。团队研究发现，这种近固态的凝聚态特性源于其内部渗流分子网络结构的形成。通过精确调控多价相互作用的价态和网络节点的连接强度，可以实现从液态到近液态、近固态直至固态的连续相态转变。这一发现不仅为系统研究生物凝聚体的物理性质与生物学功能提供了全新范式，更意味着生物大分子相分离的研究进入了凝聚态物理、复杂系统、生物物理等多学科交叉的"凝聚态生物学"（Condensed Matter Biology）新时代。

论文第一作者为南方科技大学访问学者、香港科技大学博士后贾博文博士、申泽宇博士，张明杰为论文通讯作者，南方科技大学为论文第一单位。南方科技大学生命科学学院朱士瀚博士、研究生陈诗文、徐扬，王钰博士、研究生彭海棠和白冠华博士为研究做出了重要贡献。研究合作对象包括福建医科大学陶武成教授、研究生黄敬果，香港科技大学物理系童彭尔教授、廖志涛博士，华中科技大学同济医学院鲁友明教授、李浩副教授、研究生赵帅烛。该研究得到了国家自然科学基金委、广东省科技厅、深圳市科创局、深圳市医学科学院、南方科技大学分析测试中心的资金和技术支持。

论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00913-4

供稿：生命科学学院

文字：刘晓天

通讯员：李沐涵

主图：丘妍

编辑：曾昱雯