2025-09-04 | 科研部 南科大Andrew P. Hutchins团队揭示转座元件在人体三胚层分化中的动态调控

近日，南方科技大学生命科学学院系统生物学系Andrew P. Hutchins副教授课题组在Nature Communications上发表题为“Transposable element expression and sub-cellular dynamics during hPSC differentiation to endoderm,mesoderm,and ectoderm lineages”的研究论文。该研究首次系统性地结合PacBio长读段RNA测序、短读段RNA-seq、亚细胞定位测序以及转录抑制测序，全面解析了TEs在人体三胚层分化过程中转录本的动态表达、亚细胞定位及稳定性变化。研究不仅揭示了TEs在胚层分化中的层次性和特异性调控模式，也为理解人类早期发育过程中的基因调控网络提供了新视角。

人类基因组近一半由转座元件（transposable element,TE）构成，但其长期以来被视为“基因组垃圾”或潜在不稳定因素。虽然在胚胎干细胞或肿瘤中已确知TEs存在异常激活，但其在关键发育阶段——即人类三胚层（内胚层、中胚层、外胚层）分化中的动态变化及功能仍未得到系统解析。这一空缺不仅阻碍了科研人员对发育分子机制的深入理解，也影响了对发育障碍与肿瘤等疾病机制的研究。

研究显示，TE在不同胚层中表现出显著的层次性和特异性差异。例如，LTR6A在内胚层显著上调，而在中胚层和外胚层中则被明显抑制，其转录活性受到细胞命运决定的精密调控。更具突破性的是，研究团队揭示了“TE switching”的现象：同一TE家族在不同类型的细胞中并不固定对应某一转录本，而是被整合进不同的转录框架。例如，在内胚层中，部分LTR可作为启动子驱动邻近基因表达；而在外胚层中，它们常常出现在长链非编码RNA中。这种“切换”机制不仅揭示了TE的组织特异性利用模式，也提示其可能通过提供可变的启动子、增强子或剪接位点，塑造胚层特异的基因调控网络。

图1.TE在不同胚层中表现出显著的层次性和特异性差异

a：TE相关非编码转录本整体表达变化的热图；b：细胞状态特异性差异表达的TE-相关非编码转录本的热图。

除了表达量差异外，研究还揭示了TE转录本的亚细胞定位与稳定性具有细胞类型依赖性的特性。在未分化的人类胚胎干细胞中，TE转录本多位于细胞质或处于与染色质结合较弱、“非活跃”、易降解的状态。当分化为三胚层后，尤其是在内胚层和中胚层，TE转录本则更倾向于锚定核内染色质，暗示其可能通过改变局部染色质可及性，作为调控平台参与基因表达调控。此外，转录本稳定性也随胚层不同而变化：在中胚层和外胚层中更稳定，可能支持其长期功能发挥；而在内胚层和未分化干细胞中则更易降解，更类似于短时程、阶段性的调控信号。这种差异反映了细胞对TE的“差异化利用策略”，即有一些转录本被稳定化以支撑细胞命运维持，另一些则被短暂激活以快速响应发育需求。

图2.TE转录本的亚细胞定位与稳定性具有依据细胞类型产生依赖性的特性 

a：定位于不同亚细胞组分的编码和非编码转录本的数量（上panel）和比例（下panel）；b：在不同细胞状态下，定位于不同亚细胞结构的转录本稳定性。

综上所述，本研究发现TE并非仅是“基因组寄生者”，它在人胚胎的早期发育中扮演了重要角色。研究系统揭示了TE在不同胚层分化过程中的表达模式、空间分布与稳定性调控机制，显示其在胚层发育中发挥着层级明确且高度动态的调控作用。这一发现不仅为正确理解TE在发育和疾病中的功能提供了坚实的分子基础，也将TE纳入基因组功能元件网络的核心位置。深入阐明其作用机制，将为再生医学、神经发育障碍及肿瘤等疾病研究和治疗开辟新路径。

南方科技大学高级研究学者Isaac A. Babarinde（现为中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员）、哥伦比亚大学博士后付秀玲、现南方医科大学副教授马刚为论文共同第一作者，Andrew P. Hutchins副教授为论文通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。该研究得到国家自然科学基金委、广东省科技厅、深圳市科技创新局、南方科技大学分析测试中心的资金和平台支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63080-3

供稿：生命科学学院

通讯员：李沐涵

主图：丘妍

编辑：任奕霏